中文名稱:檀香醇

分子式:C15H24O

分子量:220.35

中文同義詞:檀香醇;白檀油萜醇;檀香醇對(duì)照品;檀香醇標(biāo)準(zhǔn)品;檀香醇(鑒別);白檀油萜醇,檀香腦;檀香醇(白檀油萜醇,檀香腦);檀香腦,Α和Β異構(gòu)體的混合物CBNumber:CB5254783

CAS號(hào):11031-45-1

FEMA號(hào)：3006

英文名稱:SANTALOL

英文同義詞:SANTALOL; β-Santalol; α and β-SANTALOL; D-α-SANTALOL; CIS-α-SANTALOL; 2-Methyl-5-((1S,2S,4R); Santalol, α-and β-isomers

簡介

檀香醇是一種倍半萜類物質(zhì)，有α型和β型兩種同分異構(gòu)體，兩者橋環(huán)骨架不同，α型具有三元環(huán)結(jié)構(gòu)。α-檀香醇具有環(huán)丙烷環(huán)，由 Michael'Buffy' Perrett 在 1900 年代發(fā)現(xiàn)。檀香醇存在于檀香等檀木的精油中，其主要成分是α-檀香醇，含量占55%，而β-檀香醇占20%。通過水蒸氣蒸餾從檀木中提取精油，2002年產(chǎn)量約60噸。

IUPAC名：α-檀香醇(I): (Z)-5-(2,3-Dimethyltricyclol[2.2.1.02,6]hept-3-yl)-2-methylpent-2-en-1-ol

β-檀香醇(II): (2Z)-2-Methyl-5-[2-methyl-3-methylene-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]pent-2-en-1-ol

α-檀香醇主要來源于夏威夷檀香木、太平洋檀香木和澳洲白檀中。氣味清新，像是淡淡的絲柏木味。熏香有助于心情穩(wěn)定，平衡情緒。

α-檀香醇有輔助泌尿系統(tǒng)殺菌的效果，可以促進(jìn)傷口愈合，幫助皮膚組織再生，緩解皮膚干燥，減少皮膚的紅血絲。在調(diào)香中可以起到定香的的作用。

在六碳芳香環(huán)中的碳鍵位置不同區(qū)分了α和β兩種檀香醇的不同，超過二十年樹齡的檀香木，α檀香醇會(huì)慢慢轉(zhuǎn)變成β-檀香醇。

β-檀香醇主要來源于印度檀香木。氣味濃郁、厚重，有點(diǎn)舊家具的臭味。熏香可以幫助人們寧心定神，使人與神明可以溝通，幫助人們回歸自我。

β-檀香醇的特性是安撫神經(jīng)、增進(jìn)異性的好感、催情的效果，在泌尿系統(tǒng)有利尿的特性，還可以緩解靜脈曲張，對(duì)于痔瘡也有很好的緩解。

檀香醇的有機(jī)合成與制備

德國柏林大學(xué)的Friedrich W. Semmler在20世紀(jì)的前十年間進(jìn)行了有關(guān)分離和鑒定檀香醇的早期研究。不久之后，在1914年，意大利羅馬大學(xué)的V. Paolini和Laura Divizia發(fā)表了一篇非常詳細(xì)的關(guān)于“通過蒸汽蒸餾檀香木來分離檀香油”的文章，文章內(nèi)容涉及從檀香油中分離出α-和β-檀香醇以及其他成分，并測(cè)定了它們的理化屬性。

對(duì)檀香醇全合成的初步嘗試結(jié)果是：產(chǎn)物收率極低和/或不確定的產(chǎn)物構(gòu)型。直到20世紀(jì)70年代，有機(jī)化學(xué)家們才發(fā)表了高度立體選擇性合成路線。

1970年，后來的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Elias J. Corey和他哈佛大學(xué)(美國馬薩諸塞州劍橋市)的同事們報(bào)道了α-檀香醇的兩種合成方法：一種是使用改良的Wittig反應(yīng)在側(cè)鏈中形成雙鍵，以三環(huán)結(jié)構(gòu)的醛衍生物為原料。在另一種方法中，研究人員以三環(huán)溴化物為起始原料，并將其連接到丙炔鋰上；在將三鍵還原成烯烴并隨后進(jìn)行官能團(tuán)修飾之后，以較好的收率制得了α-檀香醇。

1979年，在Fritzsche Dodge和Olcott(美國紐約)的Philip A. Christenson和Brian J. Willis 報(bào)道了β-檀香醇及其旋光異構(gòu)體混合物的立體選擇性合成。但是直到2009年，在Firmenich SA(瑞士日內(nèi)瓦)的Charles Fehr及其同事們才合成了天然(–)檀香醇-對(duì)映體。即，關(guān)鍵的步驟是“烯醇的高度選擇性銅催化環(huán)化片段化反應(yīng)”。

人類對(duì)檀香油的需求量很大；但是天然產(chǎn)物非常昂貴，并且通過化學(xué)合成的方式來獲得不具成本效益。不過，巴斯夫公司新收購的子公司Isobionics(荷蘭Geleen)已經(jīng)開發(fā)出一種生化工藝，可以制備出與天然存在比相同的α-和β-檀香醇。該工藝是利用球形紅細(xì)菌發(fā)酵玉米淀粉衍生的糖來得到目標(biāo)產(chǎn)物。除了節(jié)省了成本(以及避免毀壞檀香樹)之外，該公司還使在有廉價(jià)糖源的地方生產(chǎn)檀香醇成為可能。

檀香醇的生物合成與制備

像所有的萜類化合物一樣，檀香烯和檀香醇是由二磷酸異戊酯（IPP）和二甲基烯丙基二磷酸（DMAPP）合成的，它們是通過植物細(xì)胞液中的甲羥戊酸（MVA）途徑生成的。法尼基二磷酸酯合成酶（FPS）催化一個(gè)分子的DMAPP和兩個(gè)分子的IPP縮合，產(chǎn)生法尼基二磷酸酯（FPP）。從Santalum species和Cinnamomum camphora中，表征了檀香烯/佛手柑烯合成酶（STS）的多種同工酶。所有這些酶都環(huán)化(E, E)-FPP，用于產(chǎn)生檀香烯（包括檀香烯、b-檀香烯、表-b-檀香烯和外-a-佛手柑烯）。與這些典型的產(chǎn)品混雜的STS不同，來自Clausena lansium的SanSyn使用(E, E)-FPP作為底物，生產(chǎn)檀香烯以及微量的外-a-檀香烯。2009年，在野生番茄Solanum habrochaites中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的檀香烯生物合成途徑。其中，據(jù)報(bào)道，一個(gè)(Z,Z)-FPP合成酶（zFPS）負(fù)責(zé)從DMAPP和IPP生成(Z,Z)-FPP，而SBS使(Z,Z)-FPP環(huán)化，從而得到a-檀香烯、表-b-檀香烯、內(nèi)-a-佛手柑烯、外-a-佛手柑烯和內(nèi)-b-佛手柑烯（表2）。有趣的是，來自S. album的SaSSy被發(fā)現(xiàn)不僅能夠環(huán)化(E,E)-FPP產(chǎn)生a-山茶烯、b-檀香烯、表-b-檀香烯和外-a-佛手柑烯，而且能夠?qū)?Z,Z)-FPP轉(zhuǎn)化為a-檀香烯、b-檀香烯、表-b-檀香烯、內(nèi)-a-佛手柑烯和（Z）-b-法尼烯。[1]

圖2 植物體中檀香烯和檀香醇的生物合成途徑。IPP：二磷酸異戊酯；DMAPP：二甲基烯丙基二磷酸；eFPS：(E,E)-法尼基二磷酸合成酶；(E,E)-FPP：(E,E)-法尼基二磷酸；STS：山茶烯/伯格羅丁合成酶；CYP：細(xì)胞色素P450單氧化酶；CPR：細(xì)胞色素P450還原酶。[1]

S. cerevisiae通過MVA途徑合成IPP和DMAPP。在這一途徑中，ERG10（乙酰乙酰-CoA硫醇酶）催化兩分子乙酰-CoA的縮合，生成一分子乙酰乙酰-CoA，由ERG13（HMG-CoA合成酶）轉(zhuǎn)化為3-羥基-3-甲基-谷氨酰胺（HMG-CoA）。隨后，HMG-CoA被HMG1或HMG2（HMG-CoA還原酶）還原，產(chǎn)生核心中間體甲羥戊酸，通過ERG12（甲羥戊酸-5-激酶）、ERG8（磷酸甲羥戊酸激酶）和ERG19（甲羥戊酸焦磷酸脫羧酶）相繼催化的一系列轉(zhuǎn)換，從中產(chǎn)生IPP。最后，在IDI1的催化下，IPP和DMAPP之間實(shí)現(xiàn)可逆轉(zhuǎn)換。然后在ERG20（FPP合成酶）的催化下從DMAPP和IPP合成FPP。如上所述，通過在S.cerevisiae中引入外源STS、CYPs和細(xì)胞色素P450還原酶（CPRs），可以重建檀香烯和檀香醇的生物合成途徑。為了增加IPP和DMAPP的供應(yīng)，人們?cè)趦?yōu)化S. cerevisiae的MVA途徑方面做了很多努力。HMG-CoA的還原是MVA途徑的主要限速步驟。HMG1和HMG2都含有一個(gè)錨定跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)催化結(jié)構(gòu)域，過量表達(dá)截短的HMG1（tHMG1，HMG1的催化結(jié)構(gòu)域）已被報(bào)道為提高大鼠萜類生產(chǎn)的有效策略。轉(zhuǎn)錄因子UPC2在激活MVA途徑的基因成員的表達(dá)方面起著關(guān)鍵作用，其突變體UPC2-1的過度表達(dá)可以提高M(jìn)VA途徑的效率。因此，tHMG1、UPC2-1和ERG20經(jīng)常被過量表達(dá)，以提高S.cerevisiae生產(chǎn)檀香烯和檀香酚的效率。

圖3 在S. cerevisiae中重建檀香烯和檀香醇的生物合成途徑。紅色和藍(lán)色箭頭分別代表內(nèi)源酶和外源酶的催化步驟。短線箭頭：被抑制的步驟。HMG-CoA，3-羥基-3-甲基-月桂酰-CoA；ERG10，乙酰乙酰-CoA硫醇酶；ERG13，HMG-CoA合成酶；tHMG1，截短的HMG-CoA還原酶；ERG12，甲羥戊酸-5-激酶。ERG8，戊二烯酸磷酸酯激酶；ERG19，戊二烯酸焦磷酸酯脫羧酶；ERG20，（E，E）-FPP合成酶；ERG9，角鯊烯合成酶；SaSSy，S.album 檀香烯/佛手柑烯合成酶; CYP736A167, S. album 細(xì)胞色素 P450 單氧合酶; SaCPR2, S. album NADPH-細(xì)胞色素 P450 還原酶。

應(yīng)用

檀香醇在香精配方中有良好的定香作用，適用于高檔的素心蘭、鈴蘭、香石竹、檀香、龍涎香及木香、重型東方香型等香料中。與許多膏香如防風(fēng)根、沒藥、吐魯、秘魯?shù)葮O為協(xié)調(diào)。用于食用配方比原油更好些。主要用于各類花果香精。還可以用以配制堅(jiān)果、樹莓等香精。

化學(xué)性質(zhì)

幾乎無色至微黃色稠厚液體。相對(duì)密度0.965-0.975，折射率1.5060-1.5090，閃點(diǎn)100℃以上，溶于4體積70%乙醇及油質(zhì)香料。有甜而溫和的木香，α型的香氣更為愉快，通常是α、β型的混合物。香氣α、β-型均非常持久。

藥理活性

α-和β-檀香醇(檀香醇異構(gòu)體)是檀香中含量最豐富的倍半萜，具有令人愉悅的香味和廣譜生物活性。本研究旨在利用體內(nèi)模型秀麗隱桿線蟲的遺傳可追溯性，探討α-和β-檀香醇的抗衰老和抗聚集機(jī)制。結(jié)果表明，檀香醇異構(gòu)體可延緩衰老，改善健康壽命，抑制毒性淀粉樣蛋白-β (Aβ1-42)的聚集和多聚谷氨酰胺重復(fù)序列(Q35, Q40和HtnQ150)在線蟲阿爾茨海默病和亨廷頓病模型中的作用。遺傳研究，報(bào)告基因表達(dá)，基于RNA的反向遺傳方法(RNA干擾/RNAi)，基因表達(dá)分析表明，檀香醇異構(gòu)體通過依賴RTK/Ras/ mapk的信號(hào)轉(zhuǎn)軸選擇性地調(diào)節(jié)SKN-1/Nrf2和EOR-1/PLZF轉(zhuǎn)錄因子，從而觸發(fā)多種抗氧化劑和蛋白聚集抑制基因(gst-4、gcs-1、gst-10、gsr-1、hsp-4和skr-5)的表達(dá)。它可以延長壽命，幫助減少年齡引起的蛋白質(zhì)氧化和聚集。我們相信，這些發(fā)現(xiàn)將進(jìn)一步促進(jìn)α-和β-檀香醇成為下一代長壽和抗聚集分子，使壽命更長、更健康。[2]

我們之前的研究表明，檀香油的主要成分α -檀香醇通過引起細(xì)胞凋亡的方式抑制體外培養(yǎng)的前列腺癌細(xì)胞的生長，但其細(xì)胞死亡的機(jī)制尚未完全闡明。本研究通過培養(yǎng)LNCaP和PC-3人前列腺癌細(xì)胞，探討PI3K/Akt/survivin通路在α -檀香醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中的作用。α -檀香醇(20、40 μM)治療前列腺癌細(xì)胞后，survivin和p-AKT (s-473)表達(dá)下調(diào)，survivin酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示，survivin總水平顯著降低。此外，藥物抑制劑LY294002抑制PI3K-Akt通路可促進(jìn)α -檀香醇誘導(dǎo)的凋亡細(xì)胞死亡，這取決于細(xì)胞活力、細(xì)胞形態(tài)、活化caspase-3活性以及cleaved PARP表達(dá)、cleaved caspase-3水平?？傊?，本研究為α -檀香醇誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的分子通路提供了新的視角，并揭示了α -檀香醇靶向Akt/Survivin通路誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，并且在該通路的已知抑制劑存在下，細(xì)胞死亡增加。[3]

首先采用96孔微量滴定板分析法進(jìn)行抗酪氨酸酶活性測(cè)試，該方法選擇蘑菇酪氨酸酶（一種用于篩選和表征潛在酪氨酸酶抑制劑的流行靶酶）。結(jié)果顯示檀香精油具有抗酪氨酸酶活性(IC50, 174 μg mL-1)，其效力與黃酮類化合物熊果苷(IC50, 149 μg mL-1)相當(dāng)。（說明：熊果苷為護(hù)膚品中常見美白活性成分，它同樣可抑制酪氨酸酶活性。）薄層色譜-生物自顯影（TLC-bioautography）實(shí)驗(yàn)表明，檀香精油的主要成分α-檀香醇對(duì)酪氨酸酶活性具有抑制作用。然而，還不能確定第二豐富的成分β-檀香醇是否是抑制酪氨酸酶的活性成分。進(jìn)一步與參比化合物對(duì)比發(fā)現(xiàn)，α-檀香醇（50 μg mL-1）對(duì)酪氨酸酶的抑制作用比曲酸(1 μg mL-1)高約2.5倍。96孔微量滴定板分析顯示了檀香精油的抗膽堿酯酶潛力，且其對(duì)AChE的抑制能力（IC50, 4.8 μg mL-1）比對(duì)BChE的抑制能力（IC50, 58 μg mL-1）高11倍。薄層色譜-生物自顯影（TLC-bioautography）實(shí)驗(yàn)表明，檀香精油中除α-檀香醇外，其他成分均無抑制作用。α-檀香醇在50 μg mL-1時(shí)對(duì)膽堿酯酶的抑制作用與毒扁豆堿(1 μg mL-1)相當(dāng)，甚至更強(qiáng)。檀香精油及其主要成分α-檀香醇具有抗酪氨酸酶和抗膽堿酯酶活性，在治療阿爾茨海默氏病以及皮膚美白方面具有很大的應(yīng)用潛力。綜上所述，α-檀香醇具有作為酪氨酸酶抑制劑和膽堿酯酶抑制劑的組合藥理學(xué)潛力。[4]

東印度檀香油已被廣泛用作阿育吠陀的藥物，具有多種藥理特性。然而，東印度檀香油對(duì)氧化應(yīng)激引起的損害的抗氧化和抗應(yīng)激效力仍未得到探索。因此，本研究旨在研究從人工種植的Santalum album L.的心材中提取的精油（SEO）的體外和體內(nèi)抗氧化和壓力保護(hù)特性。SEO是通過傳統(tǒng)的流式蒸餾法提取的，其化學(xué)成分通過氣相色譜-質(zhì)譜（GC-MS）分析測(cè)定。通過GC-MS鑒定了19種化學(xué)成分，占總油量的96.81%。主要成分是α-檀香醇（41.77%）、β-檀香醇（18.02%）、(Z)-α-反式佛手甘醇（8.50%）、(Z)-澳白檀醇（6.57%）和表β-檀香醇（5.78%）。體外研究結(jié)果表明，SEO具有良好的抗氧化活性，因?yàn)樗軌蛞种萍?xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，扭轉(zhuǎn)形態(tài)學(xué)上的損傷，并有效地提高神經(jīng)細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下的生存能力。此外，SEO明顯提高了超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶的抗氧化酶活性。Western blotting結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，SEO可能通過激活核因子-紅細(xì)胞2-相關(guān)因子2/血紅素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）的抗氧化機(jī)制來保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免受氧化損傷。SEO對(duì)尹秀麗桿線蟲也表現(xiàn)出強(qiáng)烈的體內(nèi)抗氧化和壓力調(diào)節(jié)活性。SEO不僅對(duì)氧化應(yīng)激起保護(hù)作用，而且還延長了mev-1突變體尹秀麗桿線蟲的壽命，該突變體由于過度產(chǎn)生ROS而導(dǎo)致壽命縮短。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，SEO可能通過直接清除自由基和激活抗氧化防御系統(tǒng)，在體外和體內(nèi)發(fā)揮了強(qiáng)大的抗氧化和壓力調(diào)節(jié)活動(dòng)。這些研究結(jié)果表明，SEO具有作為抗氧化劑來源的潛力，可用于治療由氧化應(yīng)激引起的一些變性和疾病狀況。[5]

提出了從人工種植的S. album樹木中提取的SEO的抗氧化和壓力保護(hù)功效。SEO的直接抗氧化活性分別抑制了人類神經(jīng)細(xì)胞和優(yōu)雅動(dòng)物中ROS介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和生存率下降。除了直接的抗氧化活性外，SEO還能提高抗氧化酶的活性，并明顯降低神經(jīng)細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下的脂質(zhì)過氧化水平。此外，SEO可能通過Akt介導(dǎo)的Nrf2依賴性抗氧化途徑來抵御體外和體內(nèi)的壓力。[5]

檀香在全世界的傳統(tǒng)醫(yī)藥系統(tǒng)中被大量提及。本研究的目的是評(píng)估檀香油及其主要成分α-檀香醇的體內(nèi)抗高血糖和抗氧化潛力。體內(nèi)抗高血糖實(shí)驗(yàn)是在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病雄性瑞士白化病小鼠模型中進(jìn)行的。體內(nèi)抗氧化實(shí)驗(yàn)是在D-半乳糖介導(dǎo)的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的雄性瑞士白化病小鼠模型中進(jìn)行的。腹腔注射α-檀香醇（100毫克/公斤體重）和檀香油（1克/公斤體重）一周后，將四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的體重、血糖、血清膽紅素、肝糖原和脂質(zhì)過氧化物含量等參數(shù)調(diào)節(jié)到正常血糖水平。同樣，腹腔注射α-檀香醇（100毫克/公斤體重）和檀香油（1克/公斤體重）兩周，可以調(diào)節(jié)血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素、超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、游離巰基、蛋白質(zhì)羰基、一氧化氮、肝臟過氧化脂質(zhì)含量和d-半乳糖介導(dǎo)的氧化壓力誘導(dǎo)的小鼠的抗氧化能力等參數(shù)。此外，據(jù)觀察，α-檀香醇的有益作用得到了很好的補(bǔ)充，與檀香油中存在的其他成分不同，從而表明這種傳統(tǒng)使用的生物資源的生物活性具有協(xié)同作用。[6]

參考文獻(xiàn)：

[1] Zha, Wen-long, Zi, Jia-chen. Advances in biotechnological production of santalenes and santalols. Chinese Herbal Medicines, 2021, 13, 90-97.

[2] Amirthalingam Mohankumar, Duraisamy Kalaiselvi, Govindhan Thiruppathi, Sivaramakrishnan Muthusaravanan, Sundararaj Nivitha, Corey Levenson, Shinkichi Tawata, and Palanisamy Sundararaj. α- and β-Santalols Delay Aging in Caenorhabditis elegans via Preventing Oxidative Stress and Protein Aggregation. ACS Omega 2020 5 (50), 32641-32654.DOI: 10.1021/acsomega.0c05006.

[3] Ajay Bommareddy, Danielle McGlynn, Marissa Lewis, Lauren Lockus, Jonathan Seward, Ka Lok Hong, Adam L. VanWert, Chandradhar Dwivedi,Akt/survivin pathway inhibition enhances the apoptotic cell death-induced by alpha-santalol in human prostate cancer cells, Fitoterapia,2020,143,104552,DOI:10.1016/j.fitote.2020.104552.

[4] Misra BB, Dey S. TLC-bioautographic evaluation of in vitro anti-tyrosinase and anti-cholinesterase potentials of sandalwood oil. Nat Prod Commun. 2013 Feb;8(2):253-6.

[5] A., Mohankumar; D., Kalaiselvi; C., Levenson; G., Shanmugam; G., Thiruppathi; S., Nivitha; P., Sundararaj. Antioxidant and stress modulatory efficacy of essential oil extracted from plantation-grown Santalum album L.. Industrial Crops and Products, 2019, 140, 111623. DOI:10.1016/j.indcrop.2019.111623

[6] Biswapriya B. Misra, Satyahari Dey, Evaluation of in vivo anti-hyperglycemic and antioxidant potentials of α-santalol and sandalwood oil, Phytomedicine, 2013, 20(5),409-416,DOI: 10.1016/j.phymed.2012.12.017.